Звіт про проведення клінічного дослідження.

Відкрите контрольоване рандомізоване порівняльне дослідження клінічної ефективності та безпеки комплексної терапії в поєднанні з прийомом препарату «Апі-Норм» і комплексної терапії у пацієнток, що проходять лікування хронічного ендометриту.

1. Загальна інформація

Замовник

ТОВ «УО МЦНК - Всесвітня лабораторія»

01054 м. Київ, вул. Тургенєвська, д. 32

Клінічна база

Відділення ендокринної гінекології ДУ "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України"

04050 м Київ, вул. П. Майбороди, д. 8

(044) 272-10-72

Назва дослідження

Відкрите контрольоване рандомізоване порівняльне дослідження клінічної ефективності та безпеки комплексної терапії в поєднанні з прийомом препарату «Апі-Норм» і комплексної терапії у пацієнток, що проходять лікування хронічного ендометриту

Вид дослідження

Післяреєстраційне клінічне дослідження

Досліджувана популяція

Жінки у віці від 18 до 45 років з хронічним ендометритом

Розмір вибірки

105 пацієнток

Досліджувані групи

2 групи по 45 чоловік, контрольна група 15 осіб

Процедура рандомізації

Централізоване присвоєння унікального ідентифікаційного номера пацієнту з визначенням групи

Тривалість дослідження

Для кожного пацієнта - 60 днів

Досліджувані препарати

«Апі-Норм»

Методи обстеження
  • об'єктивне обстеження (вимірювання ЧССЧСС, АТ, огляд шкіри і слизових, пальпація живота)
  • гінекологічний огляд, пальпація молочних залоз
Шлях введення і дозування досліджуваних препаратів

"Апі-Hopм" по 1 свічці на ніч інтравагінально 15 днів

Оцінка безпеки

Реєстрація всіх небажаних явищ

Оцінка ефективності
  • Динаміка зміни регулярності і тривалості менструального циклу
  • Динаміка зміни гістологічної картини і імуно-гістохімічних маркерів запалення тканини ендометрія
Фармакокінетика / Фармакодинаміка

Не оцінюється

Якість життя / фармакоекономіка

Не оцінюється

Підсумок

Заключний звіт, підписаний головним дослідником

2. Мета і завдання дослідження

Метою даного дослідження є порівняльна оцінка ефективності та переносимості препарату «Апі-Норм» в складі комплексної терапії в порівнянні зі стандартною терапії хронічного ендометриту.

Завдання дослідження:

  • вивчити ефективність препарату «Апі-Норм» у пацієнтів з хронічним ендометритом;
  • порівняти ефективність комплексної терапії в поєднанні з прийомом препарату «Апі-Норм» і стандартної комплексної терапії при лікуванні хронічного ендометриту;
  • вивчити переносимість та виявити можливі побічні реакції препарату «Апі-Норм».

3. Інформація про досліджуваний препарат

Досліджуваний препарат «Апі-Норм», супозиторії вагінальні - збалансована композиція на основі натуральних апіфіто-препаратів. Надаючи комбіновану профілактичну дію (протизапальну, антиінфекційну, противірусну, спазмолітичну), «Апі-Норм» запобігає розвитку ускладнень і можливих рецидивів при захворюваннях органів малого таза.

До складу препарату входять: активовані екстракт прополісу, бджолиний віск, екстракт звіробою, екстракт календули, олія обліпихи

На даний час вагінальні супозиторії «Апі-Норм» зареєстровані в Україні за наступними показниками:

  • атрофія нижніх відділів сечостатевих шляхів;
  • явища дискомфорту в області статевих органів, що супроводжуються свербінням, печією, сухістю;
  • цистит, цервіцит, ендометрит, грибкова та бактеріальна етіологія в складі комплексної терапії;
  • як профілактичний засіб, після проведення оперативних хірургічних та діагностичних маніпуляцій на органах малого таза.

Спосіб застосування та дози. При гострих запальних процесах супозиторії вводять глибоко в піхву після гігієнічних процедур по одній свічці один раз на добу на ніч протягом 5-10 днів. При хронічних захворюваннях препарат застосовують по одній свічці на ніч трьома курсами по 5 днів, перерва між якими становить 5 днів. У профілактичних цілях препарат застосовують протягом 3-5 днів в залежноcті від самопочуття.

Протипоказання. Дитячий вік, період вагітності та лактації, підвищена чутливість до складових компонентів препарату.

Побічні ефекти. Можливі алергічні реакції: гіперемія, висип, почервоніння, свербіж шкіри.

Лікарська взаємодія: Сумісний з іншими профілактичними і лікувальними препаратами.

4. Загальний план дослідження

4.1 Дизайн дослідження.

Дане клінічне дослідження проводилося як відкрите, рандомізоване, контрольоване, паралельне.

4.2 Загальний опис дослідження і принципи розподілу по групам.

У дослідженні було включено 90 пацієнтів, які перебували на амбулаторному лікуванні в клініці відділення ендокринної гінекології ГУ "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України" і які відповідали критеріям включення / виключення, описаним в даному протоколі. У випробування були включені пацієнти, що дали письмову інформовану згоду на участь в дослідженні.

Всі пацієнти, які брали участь в дослідженні, випадковим чином розподілялися в основну і контрольну групи.

У процесі дослідження кожний пацієнт проходив клініко-лабораторне обстеження відповідно до схеми.

Схема дослідження. Дослідження включало наступні етапи: скринінг від 0 до 15днів, лікування - 8 тижнів. Періодичність спостережень і реєстрація даних обстеження пацієнтів проводилася за наступною схемою.

Процедури дослідження V0
(скринінг)
V1
(рандомізація)
V2 V3
Підписання інформованої згоди +
Збір анамнезу +
Оцінка відповідності критеріям включення / виключення +
Фізикальне обстеження + + + +
Гінекологічний огляд + + +
Гістологічне дослідження ендометрію + +
Клінічний аналіз крові 1 + + +
Біохімічний аналіз крові 2 + + +
Призначення досліджуваного препарату +
Призначення стандартної терапії + +
Реєстрація небажаних явищ + + + +

Примітки:

1 - включає в себе визначення гемоглобіну, еритроцитів, лейкоцитів, лейкоцитарної формули, ШОЕ.

2 - включає в себе визначення рівнів глюкози, білка, креатиніну, аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ), загального білірубіну (при наявності відхилень - фракцій білірубіну).

Умови припинення дослідження. Дослідження перервано не було.

5. Вибір пациентів

5.1. Критерії включення пацієнтів у дослідження:

  • вік 18-45 років;
  • наявність артифіціальних абортів і репродуктивних втрат в анамнезі;
  • гістологічне та імуно-гістохімічне підтвердження хронічного ендометриту;
  • здатність пацієнта до адекватної співпраці в процесі дослідження;
  • інформована письмова згода пацієнта на участь в дослідженні.

5.2. Критерії виключення:

  • атипова гіперплазія, рак ендометрія;
  • субмукозна міома матки більше 10 тижнів;
  • ендометріоз II ступеня;
  • пухлини яєчників, які потребують хірургічного лікування;
  • злоякісні новоутворення;
  • вагітність, лактація;
  • будь-які захворювання і клінічні стани, пов'язані з ризиком для життя;
  • підвищена чутливість до компонентів досліджуваних препаратів;
  • порушення функції печінки і / або нирок;
  • участь в будь-якому іншому клінічному випробуванні;
  • будь-які супутні захворювання або гострі стани, наявність яких здатне суттєво вплинути на результати дослідження;
  • необхідність прийому не рекомендованих лікарських засобів.

8. Проведення випробування і використовувані методи

До включення в дослідження і в його процесі кожен пацієнт пройшов обстеження у відповідності зі схемою:

I. Загальноклінічні методи дослідження:

  1. об'єктивний огляд (вимір ЧСС, АТ, пальпація і перкусія живота, огляд шкіри і видимих слизових);
  2. гінекологічний огляд, пальпація молочних залоз;
  3. оцінка обсягу крововтрати з впровадженням методикиРВАС;
  4. загальний аналіз крові: еритроцити, гемоглобін, лейкоцити, ШОЕ;
  5. загальний аналіз сечі (питома вага, рН, білок, глюкоза, лейкоцити, епітеліальні клітини, еритроцити, циліндри);
  6. біохімічний аналіз крові (білок, білірубін, АЛТ, АСТ, креатинін, глюкоза).

II. Спеціальні методи дослідження:

  1. ехографія органів малого таза;
  2. гістероскопия;
  3. роздільне діагностичне вишкрібання або біопсія ендометрія за допомогою Pipelle de Cornie;
  4. морфологічне дослідження зіскрібка з шийки матки і ендометрію;
  5. морфологічне дослідження ендометрію;
  6. імуногістохімічне дослідження ендометрію.

Загальноклінічні методи дослідження

При зборі анамнезу звертали увагу на спадковість, перенесені інфекційні та соматичні захворювання. Детально оцінювали менструальний цикл (вік менархе, регулярність, тривалість циклу, характер менструації, дісменорею, наявність тривалих мізерних кров'яних виділень до і після менструації).

Для об'єктивної оцінки обсягу менструальної крововтрати була використана методика PBAC (Pictorial Blood Assessment Chart), запропонована Highаm (1990р). В ході менструації кожен пацієнт використовував таблицю (мал. 1), де вказув кількість тампонів або прокладок і ступінь їх намокання кров'ю. Тампон або прокладка, пофарбовані злегка оцінювалися в 1 бал, якщо змочені наполовину в 5 балів, повністю просочені - в 20 балів, наявність згустків після видалення тампона або прокладки оцінювалося в додаткові 5 балів.

Отримане число балів множили на кількість санітарного матеріалу, який пацієнт поміняв за добу і підсумовував за весь період менструальної кровотечі. Надмірною маточною кровотечею розцінювали показник більше 100 балів за період менструації.

Мал. 1

Таблиця оцінки обсягу крововтрати за методикою РВАС
Таблиця оцінки обсягу крововтрати за методикою РВАС

Оцінювали також число, результат і ускладнення попередніх вагітностей; характер статевого життя, число статевих партнерів, використання методів контрацепції. Особливу увагу звертали на наявність в анамнезі оперативних втручань, в тому числі на органах малого таза, запальних захворювань статевих органів та інфекцій, що передаються переважно статевим шляхом.

При спеціальному гінекологічному дослідженні оцінювали ступінь розвитку і особливості зовнішніх статевих органів, характер статевого оволосіння, стан піхви, шийки матки, властивості цервікального слизу, розмір і форму матки, її рухливість, болючість, зміщення, стан придатків, збільшення яєчників, наявність тубооваріальних утворювань, спайок , стан крижово-маткових зв'язок, характер і кількість виділення з піхви.

Спеціальні методи дослідження

Спеціальні методи дослідження проводили до початку лікування і через 2 місяці після його закінчення.

Ультразвукове дослідження органів малого таза.

УЗД органів малого тазу здійснювали за допомогою серії поздовжніх і поперечних перерізів апаратами "Nemio XG" Toshiba (Японія) з використанням мультичастотного трансвагинального датчика з частотою 4,0 - 7,5 МГц. Дослідження проводили на 7-9 і 17-21 дні менструального циклу до лікування і в ті ж дні менструального циклу через 2 місяці після закінчення лікування. Визначали стан і розміри матки (довжину, передньо-задній розмір, ширину), оцінювали структуру міометрія, наявність і характер міоматозних вузлів. Прицільно вивчали структуру М-ехо: товщину ендометрія, ехоморфологію, ехогенність. При дослідженні яєчників вимірювали їх розміри, оцінювали діаметр і число фолікулів.

Ендоскопічні методи дослідження.

Діагностичну гістероскопію проводили на 7-10 день менструального циклу за допомогою обладнання фірми «K.Storz» (Німеччина) за загальноприйнятою методикою.В якості оптичного середовища використовували стерильний іригаційний розчин Турусол. Під час гістероскопії оцінювали розміри і форму порожнини матки, наявність деформації, ендометріоїдних ходів. Оцінювали колір, рівномірність забарвлення, складчастість і неоднорідність товщини ендометрія, наявність крововиливів, поліповідних утворень, внутрішньоматкових синехій, сторонніх тіл в порожнині матки. Під гістероскопічним контролем виконували роздільне діагностичне вишкрібання ендоцервікса і ендометрію, а також видалення різних патологічних утворень або біопсію ендометрія. Контрольну біопсію ендометрія виробляли всім пацієнтам за допомогою Pipelle de Cornie на 7-10 день менструального циклу через 2 місяці після закінчення лікування.

Морфологічне дослідження.

З метою верифікації діагнозу хронічний ендометрит всім пацієнтам була проведена біопсія ендометрія:<

  1. 46 (51%) пацієнтам після проведення гістероскопії в умовах стаціонару виконано роздільне діагностичне вишкрібання матки;
  2. 44 (49%) пацієнтам в ході гістероскопії була проведена біопсія ендометрію за допомогою біопсійних щипців.

З огляду на можливий вплив виду оперативного втручання на експресію маркера Кі67 і, як наслідок, результат лікування, в ході рандомізації пацієнтів в групах розподіляли рівномірно за цією ознакою.

Біопсію ендометрія виробляли на 7-10 день менструального циклу, тобто в середню фазу проліферації за класифікацією R.W.Noyes (1950). Біопсію ендометрія у пацієнтів контрольної групи проводили на 7-10 день менструального циклу за допомогою аспіраційної кюретки Pipelle de Cornie.

В основних групах через 2 місяці після закінчення курсу лікування на 7-10 день менструального циклу пацієнтам проводилася контрольна біопсія ендометрію за допомогою аспіраційної кюретки Pipelle de Cornier. Для морфологічних досліджень використовували серійні парафінові зрізи, забарвлені гематоксиліном і еозином. Отримані зразки тканини ендометрія фіксували 10% розчином формаліну. Після відповідної гістологічної обробки зразки ендометрія укладали в парафін, парафінові зрізи готували товщиною 6 мікрон, фарбували гематоксиліном і еозином.

Морфологічними ознаками хронічного ендометриту вважали:

  1. наявність плазматичних клітин;
  2. наявність в ендометрії запальних інфільтратів, які складаютьсяпереважно з лімфоїдних елементів з домішкою макрофагів і розташованих частіше навколо залоз і кровоносних судин, рідше дифузійно;
  3. осередкований фіброз строми;
  4. склеротичні зміни стінок спіральних артерій ендометрія.

Імуно-гістохімічне дослідження ендометрію.

Імуно-гістохімічне дослідження ендометрію проведено в динаміці у жінок з ХЕ без поєднаної гінекологічної патології до лікування і через 2 місяці після закінчення лікування.

Для імуно-гістохімічного дослідження використовували серійні парафінові зрізи. Дослідження проводили з демаскування антигенів в СВЧ-печі при 600 Вт в цитратному буфері при рН = 6.0.

Дослідження проводилося методом подвійних антитіл з використанням системи детекції Ультра Vision Quаntо пероксидаза полімер і DAB плюс хромоген. В якості первинних антитіл використовувалися наступні моноклональні антитіла виробництва Thermo Fisher Scientific Anatomical Pathology (UK):

  1. CD138 Ab-2 (Clone Mi 15) — маркер плазматичних клітин;
  2. CD31/PECAM-1 (Endothelial Cell Marker) Ab-1 (Clone JC/70A) — тромбоцитарно-ендотеліальна молекула клітинної адгезії;
  3. Ig A (α-Heavy Chain) Ab-2;
  4. Ig G (γ-Heavy Chain) Ab-1;
  5. Ig M (μ-Heavy Chain) Ab-2;
  6. ММР-1 (Collagenase-1) Ab-6;
  7. MMP-2 (Collagenase IV) Ab-4 (Clone A-Gel VC2);
  8. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR, Clone EP 384);
  9. Кі-67 (Clone SP6) — маркер клітинної проліферації;
  10. Estrogen Receptor (Clone SP1) — рецептори до естрогенів;
  11. Progesterone Receptor (Clone YR85) — рецептори до прогестерону.

В якості вторинних антитіл застосовувалися універсальні вторинні антитіла кон'юговані з полімером, мічені ферментом, який виявляє мишачий і кролячий імуноглобулін. Полімерний комплекс потім візуалізувався за допомогою відповідної системи, субстрат - хромоген.

Ставилися контрольні тести для імуно-гістохімічних реакцій:

  • в якості негативного тесту проводилися реакції по протоколу без використання первинних антитіл;
  • в якості позитивних тестів використовувалися гістологічні зрізи мигдаликів, зрізи лимфоузла, плаценти з відомою експресією досліджуваних маркерів.

Результати реакцій (CD31, EGFR, MMP-1, ММР-2) оцінювали напівкількісно в балах за загальноприйнятою методикою:

  1. 0 - немає фарбування;
  2. 1 - менше 10% позитивно забарвлених клітин;
  3. 2 - більше 10% і менше 50% позитивно забарвлених клітин;
  4. 3 - гомогенне забарвлення більше 50% клітин.

Результати реакції по Кі-67, CD138, ER і PR оцінювали за відсотками забарвлених клітин (ядер) певного типу (епітеліальних, плазмоцитів, ендотелію судин) при підрахунку 100 клітин даного типу.

9. Оцінка ефективності

9.1 Основні критерії ефективності

Оцінка ефективності проводилася на підставі результатів морфологічного дослідження ендометрія:

Лікування ефективно

  • відновлення морфологічної структури ендометрія (зникнення запальних інфільтратів, зниження інтенсивності процесів склерозування);
  • відсутність в стромі ендометрія плазматичних клітин (CD138).

Лікування не ефективно

  • морфологічна структура ендометрія, характерна для хронічного ендометриту (запальні інфільтрати, фіброз строми);
  • наявність в стромі ендометрія плазматичних клітин (CD138).

9.2. Вторинні критерії ефективності

  • купірування клінічних симптомів захворювання;
  • відновлення ехографічної картини ендометрія;
  • нормалізація в ендометрії процесів проліферації та апоптозу клітин (Ki67, EGFR), стабілізація екстрацелюлярного матриксу (ММР);
  • відновлення репродуктивної функції.

10. Оцінка переносимості

Переносимість препарату оцінювалася на підставі об'єктивних даних, отриманих в ході проведення дослідження, суб'єктивних відчуттів, про які повідомляв пацієнт, даних лабораторного обстеження, виробленого до початку і після закінчення курсу лікування досліджуваним препаратом.

Переносимість препарату оцінювалася дослідником і пацієнтом за наступною шкалою:

Гарна

  • при объективном осмотре в динамике не выявляются какие-либо патологические изменения или клинически значимые отклонения
  • дані лабораторного обстеження достовірно не змінюються і не виходять за межі норми
  • пацієнт не зазначає появи побічних реакцій

Задовільна

  • при об'єктивному огляді в динаміці виявляються незначні зміни, які носять тимчасовий характер і не вимагають зміни схеми лікування і проведення додаткових медичних заходів
  • дані лабораторного обстеження незначно відхиляються від меж норми
  • спостерігаються незначні побічні реакції, що не заподіюють серйозних проблем пацієнту і не потребують відміни препарату

Незадовільна

  • при об'єктивному огляді в динаміці виявляються патологічні зміни, що вимагають відміни препарату і проведення додаткових медичних заходів
  • дані лабораторного обстеження зазнають клінічно значущі негативні зміни, що тягне за собою необхідність додаткового обстеження та інтерпретації даних
  • має місце небажана побічна реакція, що надає значний негативний вплив на стан хворого, що вимагає відміни препарату і застосування додаткових медичних заходів

11. Реєстрація побічних явищ / реакцій

11.1 Терміни

Побічна реакція.

В рамках передреєстраційного клінічного дослідження нового лікарського засобу або при його вивченні за новими показаннями, особливо, якщо терапевтичні дози препарату точно не встановлені, до побічних реакцій слід віднести всі негативні або непередбачувані реакції, пов'язані з введенням будь-якої дози лікарського засобу. Термін «пов'язані з введенням лікарського засобу» означає, що існує хоча б мінімальна ймовірність причинно-наслідкового зв'язку між лікарським засобом і побічною реакцією, тобто взаємозв'язок не можна виключити. Відносно зареєстрованих лікарських засобів цей термін означає всі негативні або непередбачувані реакції, пов'язані з використанням лікарського засобу у звичайних дозах з метою профілактики, діагностики або лікування захворювань, відновлення, корекції або впливу на фізіологічні функції.

Непередбачувана побічна реакція - побічна реакція, характер або тяжкість якої не узгоджується з наявною інформацією про лікарський засіб (наприклад, з брошурою дослідника для незареєстрованого лікарського засобу або листом-вкладишем и короткою анотацією для зареєстрованого препарату).

Побічне явище (ПЯ) - будь-який несприятливий медичний прояв у випробуваного суб'єкта, який не обов'язково має причинний зв'язок із застосуванням досліджуваного лікарського засобу (зміни лабораторних даних, симптом або захворювання, які збігаються за часом із застосуванням досліджуваного препарату і т.д.).

Серйозна побічна реакція або серйозне побічне явище - будь-який несприятливий медичний прояв при використанні лікарського засобу (незалежно від дозування), який призводить до смерті, становить загрозу життю, вимагає госпіталізації або збільшення терміну госпіталізації; призводить до тривалої або значної втрати працездатності або інвалідності; або проявляється вродженими аномаліями і пороками розвитку.

11.2 Повідомлення про побічні явища

Побічних явищ під час проведення дослідження не було виявлено.

12. Статична обробка отриманих результатів

Отримані показники у обстежених пацієнтів оброблені методом варіаційної математичної статистики. Для створення бази даних і математичної обробки статистичного матеріалу в якості основного програмного забезпечення обраний пакет модулів для статистичної обробки даних STATISTICA ® for Windows, Release 7.0 компанії Statsoft®Inc, США.

Кількісні ознаки заносилися в базу даних без змін. За достовірну брали різницю середніх при р < 0,05 (T > 2). Для оцінки достовірності відмінностей в розподілі якісних показників після створення таблиць спряженості обчислювався критерій згоди χ2 (хі-квадрат) і величини довірчих інтервалів (р). Для кількісних ознак обчислювалося середнє арифметичне (М), помилка середньої арифметичної (m), середньоквадратичне відхилення.

Для порівняння параметричних даних (після перевірки кількісних даних на нормальний розподіл) використовували t-критерій Ст'юдента для 2-х незалежних вибірок. Для непараметрических даних застосовували метод U-Манна-Уїтні (для 2-х груп) для незв'язаних сукупностей. Для аналізу даних в динаміці застосовували парний t-критерій Ст'юдента для залежних вибірок і критерій Уилкоксона для показників, що не відповідають закону нормального розподілу.

13. Аналіз і представлення даних

13.1 Клінічна характеристика включених в дослідження жінок

У дослідження було включено 90 жінок, які звернулися до Центру з різними порушеннями репродуктивної функції: безпліддям і невиношуванням вагітності, у яких при обстеженні було діагностовано хронічний ендометрит. Всі пацієнти дали письмову згоду на участь в дослідженні.

Для оцінки ефективності комплексної терапії всі жінки випадковим методом були розділені на 2 групи.

В І групі (n = 45) проведено комплексне лікування ХЕ. На першому етапі базисного лікування, з урахуванням результатів мікробіологічного дослідження, застосовувалися етіотропні препарати: орнідазол по 500 мг 2 рази на добу протягом 10 днів у поєднанні з левофлоксацином по 500 мг 1 раз на добу протягом 14 днів. Одночасно призначалися протизапальні препарати, у вигляді ректальних супозиторіїв диклофенак натрію по 100 мг 1 раз на добу протягом 10 днів. З метою відновлення і профілактики порушень мікробіоценозу піхви всі жінки отримували мульти-штаммовий пробиотик, що містить по 2,0 х 109 КУО Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus reuteri, і по 1,0 х 109 КУО Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus fermentum, Bifidobacterium bifidum.

На другому (відновлювальному) етапі в якості додаткового лікування призначали препарат «Апі-Норм» по 1 супозиторію вагінально на ніч 1 раз на добу 10 днів, а потім 2 рази на тиждень загальним курсом 15 супозиторіїв.

У ІІ групі (n = 45) було проведено аналогічний повний курс базисного лікування, що складається з етіотропних, протизапальних, антибактеріальних препаратів. Додаткове відновне лікування відсутнє, жінки даної групи препарат «Апі-Норм» не застосовували.

В основних групах пацієнтам через 2 місяці після закінчення всього курсу лікування на 7-10 день менструального циклу проводилося повне обстеження і контрольна біопсія ендометрія за допомогою аспіраційної кюретки Pipelle de Cornier.

Контрольну групу для імуногістохімічного і морфологічного дослідження ендометрія склали 15 здорових фертильних жінок репродуктивного віку, які не мали гінекологічних захворювань, а також не використали внутрішньоматкові і гормональні методи контрацепції. Біопсію ендометрія у пацієнтів контрольної групи проводили на 7-10 день менструального циклу за допомогою аспіраційної кюретки Pipelle de Cornier, після оформлення відповідної інформованої згоди.

Групи були порівнянні за віком, даними соматичного та гінекологічного анамнезу (табл. 13.1.1)

Табл. 13.1.1

Вікова характеристика хворих на хронічний ендометрит
Вікова група

І група

(n=45)

ІІ група

(n=45)

Контроль

(n=15)

абс. % абс. % абс. %
18-24 років 6 13.3 5 11.1 2 13.3
25-34 років 26 57.8 25 55.6 9 60
35-45 років 13 28.9 15 33.3 4 26.7

В ході дослідження було проведено ретельний аналіз скарг хворих ХЕ (табл. 13.1.2). У структурі скарг звертає на себе увагу чітке домінування різних порушень репродуктивної функції (безпліддя і невиношування вагітності), які склали в цілому 89%. При цьому скарги на інші клінічні прояви захворювання (больовий синдром, ациклічні кров'яні виділення зі статевих шляхів і ін.) Пред'являли не більше 1/2 жінок з ХЕ. У 3 (6,7%) жінок I групи і у 1 (2,2%) ІІ групи скарги були відсутні. Статистично достовірної різниці в скаргах пацієнток обстежуваних груп виявлено не було.

Табл. 13.1.2

Скарги жінок з хронічним ендометритом
Скарги

І група

(n=45)

ІІ група

(n=45)

абс. % абс. %
Безпліддя 28 62.2 31 68.9
Невиношування вагітності 12 26.7 9 20
Передменструальні кров'янисті виділення 16 35.6 20 44.4
Порушення ОМЦ 17 37.8 13 28.9
Болі в нижній частині живота 9 20 10 22.2
Дисменорея 22 48.9 18 40
Диспареунія 1 2.2 2 4.4
Патологічні болі 8 17.8 6 13.3
Немає скарг 3 6.7 1 2.2

13.2 Морфологічні та імуногістохімічні характеристики ендометрія у жінок з хронічним ендометритом.

З метою верифікації діагнозу XЕ всім пацієнткам була проведена біопсія ендометрія. Біопсію ендометрія у всіх випадках виробляли на 7-10 день менструального циклу, тобто в середню фазу проліферації за класифікацією Noyes.

При світловій мікроскопії зрізів, забарвлених гематоксиліном і еозином, у всіх випадках в ендометрії були виявлені лімфогістіоцитарні запальні інфільтрати різного ступеня вираженості. Інфільтрати розташовувалися у вигляді вогнищ частіше перігландулярно і периваскулярно або дифузно в базальному і функціональному шарах ендометрію. Запальні інфільтрати були представлені мононуклеарними клітинами і складалися з лімфоцитів, плазматичних клітин, макрофагів, оточених фибробластами.

13.2.1 Імуногістохімічні особливості ендометрія у жінок з хронічним ендометритом.

З метою детального дослідження ендометрію у всіх жінок з ХЕ і без супутньої гінекологічної патології проведено імуногістохімічне дослідження з використанням маркерів запалення, проліферації клітин, апоптозу, ангіогенезу, а також екстрацелюлярного матриксу та стероїдних рецепторів.

Експресія маркерів запалення в ендометрії.

При світловій мікроскопії зрізів, забарвлених гематоксиліном і еозином плазматичніклітини, були виявлені не у всіх осередкових лімфогістіоцитарних інфільтратыв, що не дозволило відразу чітко верифікувати діагноз хронічний ендометрит.

З метою уточнення діагнозу було проведено імуногістохімічні реакції з антитілами до маркера клітин плазматичного ряду, поверхневому глікопротеїну - CD138 (сіндекан-1).

При імуногістохімічної реакції CD138 виявлявся у вигляді забарвлених мембран або цитоплазми клітин в коричневий колір. Даний маркер був виявлений як при фарбуванні плазматичних клітин інфільтрату, так і у вигляді окремих клітин при розсіяною лімфогістіоцитарною інфільтрації. У всіх випадках реакція була позитивною, що дозволило підтвердити наявність класичного хронічного ендометриту у всіх паціентів з попереднім діагнозом ХЕ (табл. 13.2.1, фото 1). У групі контролю маркер CD138 не виявлено в жодному випадку.

Табл. 13.2.1

Маркери запалення в ендометрії
Показники

I група

(n=45)

II група

(n=45)

Контроль

(n=15)

CD138, (%) плазмоцити * 14,6 ±1,24 12,4 ±2,13 0
CD138, (%) мембрани * 7,4 ±0,85 8,1 ±1,15 0
* - достовірність відмінностей (p ~ 0,05) від групи контролю

Процеси проліферації, апоптозу клітин і ангіогенез в ендометрії.

Рівень проліферації клітин в ендометрії оцінювали при імуногістохімічних реакціях за експресією маркера Ki-67.

Кі-67- позитивні клітини розташовувалися переважно в базальному шарі ендометрія. Продукт реакції локалізувався в ядрах клітин і мав коричневе забарвлення. При ХЕ експресія Ki-67 в клітинах залозистого і покривного епітелію була достовірно вище контрольних значенні в обох групах (р <0,05), також була тенденція до збільшення експресії Ki-67 в клітинах строми ендометрія (табл. 13.2.2; фото 8 , 9.).

У дослідженні проводилася оцінка експресії рецептора епідермального фактора росту EGFR. Сам EGF - індукує проліферацію епітелію і стромальних клітин, а також ендотелію судин. Продукт реакції коричневого кольору локалізувався в цитоплазмі переважно епітеліальних клітин залоз по всій товщі ендометрія. У представниць I і II групи рівень експресії рецептора фактора росту EGF в 1,5 рази перевищував аналогічний показник в контрольній групі (р <0,05) (табл. 13.2.2).

На тлі хронічного запалення патологічні риси набирає також ендометріальний ангіогенез. У зв'язку з цим в своєму дослідженні ми також передбачили вивчення його параметрів.

CD31 (PECAM-1) - фактор адгезії тромбоцитів до ендотелію (platelet endothelial cell adhesion molecule) - молекула адгезії, яку відносять до сімейства імуноглобулінів. Вважається, що в фізіологічних умовах ендотеліальна клітина не експресуює молекули адгезії. Збільшення їх концентрації на поверхні клітини - це результат впливу різних факторів. Однак, в нормальному ендометрії CD31 експресується в ендотелії судин строми і грає роль тригера у внутрішньо-судинної цито-трофобластичрої інвазії (G. Yurdаkаn з співавт., 2008; Смирнова Т.Л., 2009). Зниження CD31 в ендометрії відображає неповноцінну децідуалізацію строми ендометрія, недостатність першої хвилі інвазії цитотрофобласта і незавершену трансформацію ендометріальних сегментів спіральних артерій. У представленому дослідженні експресія цитокіну CD31 в ендометрії жінок з ХЕ, як в І так і в II групі була достовірно знижена в порівнянні з ендометрієм здорових жінок (р <0,05) (табл. 13.2.2).

Табл. 13.2.2

Експресія маркерів проліферації та ангіогенезу в ендометрії
Показники

I група

(n=45)

II група

(n=45)

Контроль

(n=15)

Ki-67 в залозах, (%) * 48.2 ±2.87 46.4 ±1.35 8.1 ±1.36
Ki-67 в стромі, (%) * 24.3 ±1.54 22.7 ±0.84 15.4 ±3.25
EGFR в залозах, (бали) * 1.5 ±0.28 1,2 ±0,31 0
EGFR в стромі, (бали)
1.2 ±0.44 0.9 ±0.53 1.1 ±0.22
CD31 в залозах, (бали) 0 0 0
CD31 в стромі, (бали) * 1.2 ±0.13 1.4 ±0.34 3.2 ±0.53
* - достовірність відмінностей (p ~ 0,05) від групи контролю

Рецептори до естрогенів і прогестерону

Для оцінки функціонального потенціалу ендометрія проводили імуногістохімічні реакції з антитілами до стероїдних рецепторів: естрогенових рецепторів (тип а) і прогестероновим рецепторам. Продукт реакції коричневого кольору локалізувався в ядрах епітеліальних клітин у великій кількості в функціональному шарі. При цьому звертав на себе увагу значний розкид в експресії стероїдних рецепторів у різних пацієнтів.

Незважаючи на існуючі в літературі численні наукові дані про дисфункціональні порушення тканинної рецепції при хронічному ендометриті, які проявляються в підвищеній експресії стероїдних рецепторів в залозах і стромі, в нашому дослідженні подібної закономірності виявлено не було. Навпаки, вивчення спектра розподілу рецепторів показало, що експресія стероїдних рецепторів до естрогенів і прогестерону в ядрах клітин залозистого епітелію при ХЕ достовірно не відрізнялася від групи контролю (p ~ 0,05) (табл. 13.2.3).

Таблица 13.2.3

Стероїдні рецептори в ендометрії
Показники

I група

(n=45)

II група

(n=45)

Контроль

(n=15)

Естрогенові рецептори α

в епітелії, (%)

103.2 ±2.7 100.5 ±2.3 98.3 ±10.7

Естрогенові рецептори α

в стромі, (%)

91.6 ±11.5 94.3 ±5.8 87.6 ±8.6

Прогестеронові рецептори

в епітелії, (%)

90.3 ±5.2 89.7 ±2.6 92.4 ±3.8

Прогестеронові рецептори

в стромі, (%)

84.2 +6.9 85.4 +3.1 80.3 +7.4

13.3 Динаміка клініко-лабораторних показників після лікування хронічного ендометриту.

Всі жінки з спочатку представляли собою клінічно складний контингент хворих з гінекологічно обтяженим і тривало безуспішним лікуванням порушень репродуктивної функції. При цьому більшість жінок раніше не були обстежені гістероскопічного і імуно-морфологічно, що ускладнювало верифікацію діагнозу і було важливим фактором невдач у реалізації репродуктивної функції. У зв'язку з цим оцінка адекватності терапевтичних заході у даної групи пацієнтів раніше представляла собою певні труднощі.

В цілому, оцінка ефективності проведеної терапії включала в себе аналіз декількох факторів: динаміки клінічних симптомів, змін морфофункціональних та імунологічних характеристик ендометрія.

13.3.1 Клінічні показники після лікування ХЕ.

При аналізі динаміки клінічних проявів захворювання на тлі терапії було показано, що проведення повного курсу терапії ХЕ призводить до достовірно більш вираженим змінам, ніж неповний курс терапії без проведення відновного етапу. Дані про динаміку клінічних симптомів ХЕ і характер менструальної функції в різних групах після лікування представлені в таблицях 13.3.1.1 і 13.3.1.2.

Таблиця 13.3.1.1

Динаміка клінічних проявів ХЕ після лікування.
Скарги

I група

(n=45)

II група

(n=45)

до лікування після лікування до лікування після лікування
абс. % абс. % абс. % абс. %
Болі внизу живота 9 20 2 * 4.4 10 22.2 3 * 6.7
Дисменорея 22 48.9 4 * 8.9 18 40 6 * 13.3
Диспареунія 1 2.2 0 0 2 4.4 1 2.2
Патологічні білі 8 17.8 0 * 0 6 13.3 3 6.7
Порушення ОМЦ 47 37.8 2 * 4.4 13 28.9 3 * 6.7
* - різниця достовірна (р ~ 0,05) щодо показника до лікування

Таблиця 13.3.1.2

Менструальна функція після лікування ХЕ
Показники

I група

(n=45)

II група

(n=45)

до лікування після лікування до лікування після лікування
абс. % абс. % абс. % абс. %
Дисменорея 22 48.9 4 * 8.9 18 40 6 * 13.3
Міжменструальні кров'яні виділення
До менструації 7 15.6 1 * 2.2 8 17.8 2 * 4.4
Після менструаціїї 9 20 1 * 2.2 12 26.7 1 * 2.2
В середині менструального циклу 6 13.3 1 * 2.2 7 15.6 1 * 2.2
Обсяг менструальної крововтрати
Меньше 100 балів 34 75.6 41 * 91.1 36 80 43 * 95.6
От 100 до 200 балів 8 17.8 2 * 4.4 5 11.1 1 * 2.2
Більше 200 балів 3 6.7 2 * 4.4 4 8.9 1 * 2.2
Загальна тривалість менструації в днях
2 - 4 дні 3 6.7 4 8.9 4 8.9 5 11.1
5 - 7 днів 40 88.9 40 88.9 39 86.7 39 86.7
Більше 7 днів 2 4.4 1 2.2 2 4.4 1 2.2
* - різниця достовірна (р ~ 0,05) щодо показника до лікування

Середня тривалість менструації після лікування склала у пацієнтів I групи 5,1 ± 0,4 дня, варіюючи від 2 до 7 днів, у пацієнтів II групи 4,8 ± 0,3 дня, варіюючи при цьому від 3 до 8 днів. Достовірних відмінностей за цим показником між групами і в порівнянні з вихідними даними не виявлено.

При аналізі інтенсивності кров'яних виділень під час менструації звертало на себе увагу, що у пацієнтів I групи достовірно зменшилася крововтрата під час менструації, при цьому рясні менструації зберігалися у 8,8% жінок і у всіх випадках були пов'язані з наявністю поєднаної патології (міоми тіла матки і аденоміозу).

У II групі даний показник також зменшився з 20,8% до 4,4% однак така різниця виявилася статистично недостовірною (p ~ 0,05).

Передменструальні кров'яні виділення після лікування були виявлені у 4,4% жінок I групи і у 6,6% жінок ІІ групи (р <0,05 в порівнянні з вихідними даними). Скарги на міжменструальні кров'яні виділення протягом декількох днів збереглися тільки у 2,2% жінок обох груп (р <0,05).

Всі жінки, які раніше пред'являли скарги на болі, відзначили часткове або повне зняття больового синдрому. Постійні болі в нижній частині живота, не пов'язані з циклом, після лікування відзначали 4.4% жінок в I групі і 6,7% - в II групі (р <0,05 в порівнянні з даними до лікування). При цьому болі, як правило, носили періодичний характер, були помірної інтенсивності, без іррадіації і не вимагали застосування анальгезирующих препаратів.

На дісменорею після лікування скаржилися 8,9% жінок I групи і 13,3% II групи (р <0,05 в порівнянні з вихідними даними), при цьому пацієнти відзначали болі помірної або середньої інтенсивності. Після лікування на диспареунию скаржилися 2,2% пацієнтів ІІ групи, але дані були розцінені як статистично не достовірні (p> 0,05).

При бімануальному гінекологічному обстеженню встановлено, що хворобливості при тракції за шийку матки і при пальпації тіла матки не було ні в однієї жінки у всіх групах, болючість при пальпації придатків матки зберігалася у 5,7% жінок у ІІ групі (р <0,05 в порівнянні з вихідними даними). Хворобливість при пальпації стінок малого таза не відзначена в жодному випадку.

13.3.2 Динаміка морфологічних і імуногістохімічних характеристик ендометрія після лікування хронічного ендометриту.

В ході роботи проаналізовано морфологічні та імуногістохімічні особливості ендометрія після лікування в порівнянні з ендометрієм до лікування і нормальним ендометрієм в середню фазу проліферації.

При світловій мікроскопії зрізів, забарвлених гематоксиліном і еозином, відзначено, що після лікування у 86% пацієнтів в I групі і у 77% у ІI групі виявлено повне відновлення нормальної структури ендометрія. У більшості випадків зникли осередкові перігландулярние лімфогістіоцитарні запальні інфільтрати у функціональному шарі ендометрія, але в стромі ендометрія зберігалася слабка розсіяна інфільтрація лімфоцитами і поодинокі макрофаги. Плазматичні клітини при світловій мікроскопії і за допомогою імуногістохімічних реакцій (маркер CD138) після лікування в I групі не виявлено в жодному випадку. У ІІ групі кількість плазматичних клітин зменшилась в 2,7 рази (з 12,4 ± 2,13 до 4,6 ± 0,72; p ~ 0,05), в мембранах CD138 також визначався в достовірно меншій кількості, ніж до лікування (табл. 13.3.2.1, граф. 13.1 і 13.2, діагр. 1-4).

Граф. 13.1

Динаміка CD138 (плазмоцити) на тлі лікування ХЕ, M ± m
Динаміка CD138 (плазмоцити) на тлі лікування ХЕ, M ± m


Граф. 13.2

Динаміка CD138 (мембрани) на тлі лікування ХЕ, M ± m
Динаміка CD138 (мембрани) на тлі лікування ХЕ, M ± m

Оцінка динаміки показників гуморальних факторів захисту в ендометрії після лікування їх статистично достовірного поліпшення не виявила. Однак, тенденція до зниження рівнів IgA, IgG, IgM як в І, так і в II групах, чітко простежується (таб. 13.3.2.1, діагр. igA, igG, igM)

Діагр. igA

Динаміка IgA після проведених курсів лікування ХЕ, М ± m
Динаміка IgA після проведених курсів лікування ХЕ, М ± m


Діагр. igG

Динаміка IgG після проведених курсів лікування ХЕ, М ± m
Динаміка IgG після проведених курсів лікування ХЕ, М ± m


Діагр. igM

Динаміка IgM після проведених курсів лікування ХЕ, М ± m
Динаміка IgM після проведених курсів лікування ХЕ, М ± m


Табл. 13.3.2.1

Динаміка маркерів запалення в ендометрії на тлі лікування ХЕ
Показники I група (n=45) II група (n=45) Контроль (n=15)
до лікування після лікування до лікування після лікування
CD 138, (%) Плазмоцити 14.6 ±1.242 0 1 12.4 ±2.132 4.6 ±0.721 2 0
CD 138, (%) Мембрани 7.4 ±0.852 01 8.1 ±5.152 2.2 ±0.241 2 0
IgA, (%) 3.6 ±1.42 1.1 ±0.39 3.3 ±0.982 1.5 ±0.322 0.5 ±0.31
IgG, (%) 4.2 ±5.522 2.4 ±0.832 3.7 ±1.132 2.8 ±0.132 0.5 ±0.2
IgM, (%) 6.5 ±0.972 3.8 ±1.182 5.4 ±0.552 4.1 ±0.762 0.5 ±0.19

1. - різниця достовірна відносно відповідного показника в групі до лікування (р <0,05);

2. - різниця достовірна відносно відповідного показника в групі контролю (р <0,05):

Після лікування в ендометрії відзначалася нормалізація процесів проліферації клітин, що підтверджено при иммуногистохимическом дослідженні за ступенем експресії маркерів Ki-67 і EGF. У I групі експресія Ki-67 знизилася (р <0,05), але максимально наблизилася до контрольних значень вона лише в стромі. В епітелій ендометрія жінок І групи Кі-67 також знизився, але при цьому був вище, ніж в I групі (р <0,05). В стромі динаміка даного маркера була схожа з такою в І групі (таб. 13.3.2.3, діагр. ki-67-gland і ki-67-stroma, фото 5-8).

При оцінці рівня експресії рецептора епідермального фактора зростання (EGFR), що індукує проліферацію епітелію, стромальних клітин і ендотелію судин, достовірних змін виявлено не було. Незначна тенденція до його зниження намітилася у жінок I групи, в II групі експресія EGFR в залозах зберігалася на високому рівні і була достовірно вище показників в групі контролю (р <0,05).


Табл. 13.3.2.3

Експресія маркерів проліферації та ангіогенезу в ендометрії
Показники I група (n=45) II група (n=45)
до лікування після лікування до лікування після лікування
Ki-67 в залозах, (%) 48.2 ±2.87 22.6 ±3.421 3 46.4 ±1.35 36.8 ±0.931 2 3
Ki-67 в стромі, (%) 24.3 ±1.54 17.3 ±0.851 22.7 ±0.84 19.6 ±0.741 2
EGFR в залозах, (бали) 1.5 ±0.28 0.9 ±0.163 1.2 ±0.31 1.1 ±0.093
EGFR в стромі, (бали) 1.2 ±0.44 1.3 ±0.26 0.9 ±0.53 1.1 ±0.33
CD 31 в залозах, (бали) 0 0 0 0
CD 31 в стромі, (бали) 1.2 ±0.13 1.6 ±0.173 1.4 ±0.34 1.5 ±0.243

1 - різниця достовірна відносно відповідного показника в групі до лечения (р <0,05);

2 - різниця достовірна відносно відповідного показника в I групі (р <0,05);

3 - різниця достовірна відносно відповідного показника в групі контролю (р <0,05).


Діагр. ki-67-gland

Динаміка Кі-67 в залозах після проведених курсів лікування ХЕ, M ± m
Динаміка Кі-67 в залозах після проведених курсів лікування ХЕ, M ± m


Діагр. ki-67-stroma

Динаміка Кі-67 в стромі після проведених курсів лікування ХЕ, M ± m
Динаміка Кі-67 в стромі після проведених курсів лікування ХЕ, M ± m

Моніторинг вмісту CD31 в ендометрії жінок, які отримали лікування, не виявив статистично достовірних змін показника в обох групах. Приріст даного маркера у обстежуваних жінок виявився незначним. Можливо, для досягнення фізіологічного рівня CD31 потрібно більш тривалий період.

Після курсу лікування в обох досліджуваних групах достовірних відмінностей в експресії естрогенових і прогестеронових рецепторів як в епітелії, так і в стромі відзначено не було (таб. 13.3.2.5).

Табл. 13.3.2.5

Динаміка стероїдних рецепторів в ендометрії на тлі лікування ХЕ
Показники I група (n=45) II група (n=45)
до лікування після лікування до лікування після лікування

Естрогенові рецептори α

в епітелії, (%)

103.2 ±2.7 100.2 ±0.9 100.5 ±2.3 98.2 ±2.9

Естрогенові рецептори α

в стромі, (%)

91.6 ±11.5 93.4 ±1.3 94.3 ±5.8 88.8 ±1.4

Прогестеронові рецептори

в епітелії, (%)

90.3 ±5.2 93.1 ±3.1 89.7 ±2.6 91.5 ±0.9

Прогестеронові рецептори

в стромі, (%)

84 ±6.9 86 ±3.5 85.4 ±3.1 91 ±5.8
p < 0.5 у всіх випадках

Зміни, що відбулися в ході лікування з ММР1 і MMP2 представлені нижче (граф. 13.3, табл. 13.3.2.6). В обох групах статистично достовірно знизився і досяг фізіологічного рівень MMP1 (р <0,05). Особливий інтерес представляють дані отримані по MMP2. У ряді наукових досліджень останнього десятиліття було доведено, що хронічний ендометрит, в поєднанні з безпліддям і невиношуванням вагітності, асоціюється зі зниженням змісту MMP2 в ендометрії. Подібна кореляція була виявлена і нами. На тлі лікування в II групі рівень MMP2 не змінився, а в ендометрії жінок I групи реєструвалося незначне підвищення активності MMP2, але показники були розцінені як статистично незначущі. Незважаючи на це, тенденція, що намітилася, до зростання MMP2 в групі з досліджуваним препаратом, на наш погляд, представляє науковий інтерес і вимагає подальшого вивчення.

Граф. 13.3

Динаміка ММР1 в епітелії після проведених курсів лікування ХЕ

Динаміка ММР1 в епітелії після проведених курсів лікування ХЕ


Табл. 13.3.2.6

Динаміка ММР в ендометрії на тлі лікування ХЕ
Показники I група (n=45) II група (n=45) Контроль (n=15)
до лікування після лікування до лікування після лікування

MMP1

в епітелії, (бали)

2.4 ±0.412 01 1.9 ±0.872 01 0

MMP1

в стромі, (бали)

1.3 ±0.34 1.2 ±0.29 1.1 ±0.65 0.3 ±0.58 1.1 ±0.87

MMP2

в епітелії, (бали)

0 0 0 0 0

MMP2

в стромі, (бали)

02 0.25 ±0.13 02 0 0.5 ±0.16

1 - різниця достовірна відносно відповідного показника в групі до лікування (р <0,05);

2 - різниця достовірна відносно відповідного показника в групі контролю (р <0,05).


13.3.3 Аналіз інформації, отриманої в ході дослідження

Аналізуючи механізм дії препарату «Апі-Норм» на ендометрій, можна зробити висновок про потенціювання їм протизапального ефекту базисної терапії. Комплексне лікування, з включенням відновного етапу (в нашому дослідженні у вигляді препарату «Апі-Норм»), блокує утворення запальних інфільтратів за рахунок зниження рівнів імунокомпетентних клітин (CD138). Впливаючи при цьому більш м'яко, максимально наближаючи їх до значень в здоровому ендометрії.

В результаті проведеного дослідження відзначена нормалізація процесів регенерації тканини, зниження апоптозу клітин (Ki-67, EGFR). Цікаво, що потенціал до патологічної регенерації тканини, який таїть в собі хронічне запалення, усувається призначенням стандартної антибіотикотерапії (II група в дослідженні) не в повній мірі. Набагато ефективніше зменшити актівну проліферацію в ендометрії вдалося призначенням комплексної терапії, в яку увійшов досліджуваний препарат.

В цілому на тлі комплексної терапії з включенням препарату «Апі-Норм» відбулося відновлення порушеного тканинного гомеостазу ендометрія, що призвело до зняття клінічної симптоматики і заклало основу для успішної реалізації репродуктивної функції.

За результатами позитивної динаміки клінічних симптомів захворювання, відновлення морфологічної структури ендометрія, нормалізації процесів проліферації, апоптозу і імунного балансу на тлі лікування препарату «Апі-Норм» доведена клінічна ефективність його застосування.

Оцінку переносимості препарату проводили за запропонованою бальною системою, що відображено в таблиці 13.3.3.1. Як видно з таблиці у 6 пацієнтів ІІ групи переносимість препарату дослідником оцінено якзадовільна, так як пацієнти відзначали відчуття роздратування, за рахунок збільшення кількості виділень, що трактувалося як незначна побічна реакція, не створююча серйозних проблем пацієнту і не вимагає відміни препарату.

Табл. 13.3.3.1

Переносимість препаратів I група
абс. %
Гарна 39 86.7
Задовільна 6 13.3
Незадовільна 0 0

Виходячи з даних таблиці, більшість обстежених оцінили переносимість препарату як хорошу, задовільна оцінка у 13,3% пацієнтів, можливо, пов'язана з більшою концентрацією уваги на препараті.

Висновок. Проведене клінічне випробування препарату «Апі-Норм» свідчить про його ефективності в складі комплексної терапії хронічного ендометриту і добру переносимість даного лікарського засобу, що дає підставу рекомендувати дозволити його для клінічного застосування з метою лікування даної патології.

Відповідальний виконавець дослідження - доктор медичних наук, професор Т. Ф. Татарчук.

Перед застосуванням препарату слід проконсульту­ватися з лікарем.